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01 引言
在化學(xué)轉(zhuǎn)化的新發(fā)現(xiàn)之后，隨之而來的是反應(yīng)優(yōu)化這一既費時又繁瑣的過程，緊接著還需要進行底物篩選。盡管利用加熱塊可以同時進行多個微量反應(yīng)，但這種模式難以調(diào)整某些反應(yīng)參數(shù)，導(dǎo)致手動執(zhí)行的連續(xù)反應(yīng)耗費了寶貴的時間。然而，與 CEM Discover® 2.0 微波反應(yīng)器聯(lián)合開發(fā)的 Autosampler 12 和 48 為研究人員提供了一種更加高效的方式來優(yōu)化和篩選化學(xué)反應(yīng)。
方案 1：Hantzsch 二氫吡啶合成法
為了展示 Autosampler 所提供的改進簡便性與效率，我們優(yōu)化了通用的微波輔助 Hantzsch 二氫吡啶合成（方案1），隨后將其應(yīng)用于小型化學(xué)庫的合成中。在 Hantzsch 二氫吡啶合成中，氨、醛以及（最常見）β-酮酯會經(jīng)過一系列的縮合反應(yīng)，最終生成1,4-二氫吡啶化合物。盡管這種二氫吡啶化合物通常被分離出來，但它可以自發(fā)地氧化成相應(yīng)的取代吡啶。
02 材料與方法
試劑
4-茴香醛、氫氧化銨（28%）、苯甲醛、5,5-二甲基-1,3-環(huán)己酮、乙醇、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、2-糠醛、己烷，以及吡啶-2-甲醛來自 Sigma Aldrich 公司(密蘇里州圣路易斯市)。
程序
反應(yīng)設(shè)置
在一個裝有攪拌子的10-mL容器中，加入醛（8.0 mmol，1.0當(dāng)量）、28%氨水溶液（1.0 mL，8.0 mmol，1.0當(dāng)量）以及β-酮酯（16.0 mmol，2.0當(dāng)量）。隨后，使用特氟隆內(nèi)襯的硅膠蓋將小瓶密封，并將其放置在自動進樣器的隊列架上。在啟動一系列合成之前，每個實驗都重復(fù)這一步驟。
方法編程
為了優(yōu)化和研究 Hantzsch 二氫吡啶合成的范圍，我們編程了一步動態(tài)方法。反應(yīng)混合物被加熱到特定溫度并保持一定時間。（附加的動態(tài)方法參數(shù)包括：最大壓力=300 psi，最大功率=300 W，PowerMax=關(guān)閉，以及攪拌=高）在啟動一系列合成之前，我們?yōu)槊總€實驗創(chuàng)建了一個動態(tài)方法，并將其分配給每個預(yù)先組裝的反應(yīng)容器位置。
產(chǎn)品分析
冷卻后，通過薄層色譜法（己烷中含 30% 乙酸乙酯）對反應(yīng)溶液進行分析。粗產(chǎn)品的純度通過 GC-MS 測定。
03 結(jié)果
首先，我們使用乙酰乙酸乙酯和苯甲醛，測試了文獻中確立的微波輔助 Hantzsch 二氫吡啶合成的一般條件。這些“固定功率"條件產(chǎn)生了不穩(wěn)定的結(jié)果，包括不一致的加熱曲線、產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率差以及內(nèi)部容器壓力升高（215-260 psi）（表1，條目1和2）。從這一點開始，我們采用了“動態(tài)"方法，為每次運行保持恒定的加熱曲線和反應(yīng)溫度。
為了降低內(nèi)部容器壓力，我們考察了較低的反應(yīng)溫度（表1，條目3-5）。在 170°C 下保持 5 分鐘后，觀察到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為 68%，盡管產(chǎn)生了高水平的未鑒定副產(chǎn)物（表1，條目3）。將反應(yīng)溫度降低到 150°C，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率達到了 83%，并且副產(chǎn)物的形成最少（表1，條目4）。進一步將反應(yīng)溫度降低到 130°C，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率急劇下降（表1，條目5）。從這一點出發(fā)，認為 150°C 的反應(yīng)溫度最為合適。
將反應(yīng)時間延長到 150°C 下的 10 分鐘對反應(yīng)結(jié)果沒有影響（表1，條目6）；在 5 分鐘和 10 分鐘的反應(yīng)時間后，觀察到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率均為 83%，并且副產(chǎn)物的形成極少。正如預(yù)期的那樣，隨著反應(yīng)時間的減少，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率也有所下降（表1，條目7）。因此，我們認為 5 分鐘的反應(yīng)時間最為合適。
表 1. 微波輔助 Hantzsch 二氫吡啶合成中反應(yīng)溫度和時間的優(yōu)化
條目 | 溫度（℃） | 時間（分鐘：秒） | 轉(zhuǎn)換率（%） |
1a | 198 | 1:40 | - |
2a | 188 | 1:40 | - |
3 | 170 | 5:00 | 68 |
4 | 150 | 5:00 | 83 |
5 | 130 | 5:00 | 53 |
6 | 150 | 10:00 | 83 |
7 | 150 | 3:00 | 70 |
8b | 150 | 5:00 | 73 |
9c | 150 | 5:00 | 59 |
a 我們編程了一個一步固定功率方法，以模擬文獻中的先例。方法參數(shù)包括：功率=45 W，最高溫度=250 °C，最高壓力=300 psi，PowerMax=關(guān)閉，以及攪拌=高。
b 乙醇（2.0 mL）在反應(yīng)設(shè)置期間加入。
c 額外的氨水溶液（1.0 mL）在反應(yīng)設(shè)置期間加入。
表 2. 微波輔助 Hantzsch 二氫吡啶合成的底物范圍
條目 | β-酮酯 | 醛 | 轉(zhuǎn)換率（%） |
1 | 乙酰乙酸乙酯 | 苯甲醛 | 83 |
2a | 乙酰乙酸乙酯 | 4-甲氧基苯甲醛 | 68 |
3 | 乙酰乙酸乙酯 | 2-糖醛 | 86 |
4 | 乙酰乙酸乙酯 | 2-吡啶甲醛 | 60 |
5 | 5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮 | 苯甲醛 | 99 |
a 反應(yīng)時間=10分鐘
在試圖進一步提高產(chǎn)物產(chǎn)率的過程中，我們考察了乙醇作為溶劑的效果；然而，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率卻下降了10%（表1，條目8）。此外，我們還測試了額外添加一當(dāng)量氨水溶液的效果，但也遭遇了產(chǎn)物產(chǎn)率的顯著降低（表1，條目9）。在這些研究結(jié)束時，我們認為在 150°C 下進行 5 分鐘的純反應(yīng)蕞適合庫合成。這 9 個條件篩選反應(yīng)在不到 2 小時內(nèi)就順利完成了。
在確定了最佳反應(yīng)條件后，我們使用了一系列電子和立體結(jié)構(gòu)不同的底物進行 Hantzsch 二氫吡啶合成。4-甲氧基苯甲醛、2-糠醛和2-吡啶甲醛（與乙酰乙酸乙酯一起）分別成功轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，產(chǎn)率分別為 68%、86% 和 60%（表2，條目2-4）。值得注意的是，當(dāng)將β-酮酯換成5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮時，轉(zhuǎn)化經(jīng)歷了定量的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化（表2，條目5）。這 4 個底物篩選反應(yīng)在不到 1 小時內(nèi)就順利完成了。
04 結(jié)論
Autosampler 12 和 48 使得反應(yīng)優(yōu)化和底物范圍研究的方法變得簡單高效。在本研究中，我們對通用的微波輔助 Hantzsch 二氫吡啶合成進行了優(yōu)化，并將其應(yīng)用于不同的底物。首先，我們運行了 9 個優(yōu)化反應(yīng)的隊列，發(fā)現(xiàn)在 150°C 下加熱 5 分鐘產(chǎn)生了最佳的合成結(jié)果。接著，我們將 4 個不同的β-酮酯和醛組合置于這些最佳條件下，成功地獲得了產(chǎn)物二氫吡啶。
參考文獻 References
1) Torchy, S.; Cordonnier, G.; Barbry, D.; Vanden Eynde, J. J.“Hydrogen Transfer from Hantzsch 1,4-Dihydropyridines to Carbon-Carbon Double Bonds under Microwave Irradiation."Molecules. 2002, 7, 528–533.
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